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東京大学医学部附属病院 腎臓・内分泌内科

〒113-8655 東京都文京区本郷7-3-1

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内分泌・骨ミネラル代謝研究 g01_endocrinology

責任者

伊東 伸朗(Nobuaki Ito)

メンバー

MD, Ph.D:木下 祐加(Yuka Kinoshita)、伊東 伸朗(Nobuaki Ito)
実験助手:尾崎 知子(Tomoko Ozaki)
大学院生:日髙尚子(Hidaka Naoko)、加藤創生(Kato Hajime)
特任臨床医:古家 美菜絵(Minae Koga)

研究内容

当研究室は臨床では内分泌疾患全般を診療していますが、特に骨粗鬆症や副甲状腺疾患、くる病・骨軟化症、悪性腫瘍に伴う高カルシウム血症や先天性骨代謝疾患などの骨ミネラル代謝疾患を専門的に診療しています。

① 骨粗鬆症

骨粗鬆症に関しては、骨折のリスクや骨折後に寝たきりとなるなどといった事後の影響を考えると、心筋梗塞や脳梗塞などの発症リスクとなる生活習慣病(高血圧や脂質異常症、糖尿病など)と同様に予防医学の観点で重要な疾患であると認知されてきています。骨粗鬆症は従来治療法が限られていましたが、近年様々な機序の製剤が開発されています。今後も新規の治療薬が保険適応となる予定であり、より患者さんの病態に応じたテーラーメード医療が可能な分野となってきています。

② 続発性骨粗鬆症と骨粗鬆症類縁疾患

内分泌内科では原発性副甲状腺機能亢進症やクッシング症候群といった続発性に骨粗鬆症を起こす様々な疾患や、くる病・骨軟化症、多発性骨髄腫などの骨粗鬆症類縁疾患の鑑 別診断を徹底することで、骨粗鬆症の原因となる重要な疾患を見逃さないようにしています。また骨粗鬆症のプライマリケアを担当することの多い整形外科医や一般内科医、および骨粗鬆症患者さんを対象として、比較的頻度の高い原発性副甲状腺機能亢進症、ビタミンD欠乏症性骨軟化症や、以下に記載しているFGF23関連低リン血症性くる病・骨軟化症や低ホスファターゼ症をといった続発性骨粗鬆症、骨粗鬆症類縁疾患が見逃されてしまう症例が減るように全国的な疾患啓発活動に注力しています。

③ FGF23 関連低リン血症性くる病・骨軟化症

臨床研究、基礎研究では、カルシウム感知受容体(CaSR)の遺伝子異常による新たな病態の解明を行ってきました。近年では腫瘍性骨軟化症(TIO)、X染色体連鎖性低リン血症性くる病(XLH)といった低リン血症性くる病・骨軟化症の原因となる血中のリン濃度調節ホルモン:FGF23をクローニングすると共に、その測定法を開発いたしました。またFGF23の測定が、骨ミネラル代謝異常症の診断に有用であることを示しました。またFGF23関連低リン血症性くる病・骨軟化症に対する抗FGF23抗体医薬が国内でも承認され、本症の治療法を画期的に飛躍させることが出来ました。
低リン血症性くる病・骨軟化症の鑑別診断においては、現在FGF23測定が保険適用となっていますが診断目的に原則1回のみの測定に限られています。医療機関等からの要請に応じて研究目的でのFGF23測定や遺伝性低リン血症性くる病・骨軟化症の遺伝子診断(FGF23、PHEX、DMP1、ENPP1、FAM20C、PTHR1、FGFR1-4、NF1、SLC34A1、SLC34A3遺伝子、SLC9A3R1、CLCN5、OCRL、CYP2R1、HNRNPC、CYP3A4など)を行っています(下記グループのHPをご参照ください)。
FGF23産生腫瘍が原因となる腫瘍性骨軟化症では、腫瘍の切除が根治治療となりますが、原因腫瘍のサイズが小さく局在診断が困難である事が多いため、当グループでは既に保険適応となっているソマトスタチン受容体シンチグラフィとともに、機能的局在診断の補助となる全身でのFGF23静脈サンプリングを特定臨床研究として施行しています。該当するご症例がおられましたら是非ご紹介ください。
上記臨床研究から得られる知見をもとに、基礎研究として2019年にはそれまでに明らかとされていなかった生体内での血中リン濃度感知機構(PiSR)において、FGFRが中心的な役割を担うことを徳島大学との共同研究で明らかとしました。今後はこのFGFRを介した生体のリン感知メカニズムのより詳細なメカニズムの解明や、FGFRのシグナル異常が関与する病態などについて更に検討を進めていきたいと考えています。

④ 低ホスファターゼ症

低リン血性くる病・骨軟化症と類似した疾患で、アルカリホスファターゼという酵素の異常により骨の局所でのリン濃度の低下が起こることでくる病・骨軟化症と同様の病態を呈する低ホスファターゼ症(HPP)という疾患があります。新生児や乳児期に発症する症例は非常に重篤で、肋骨の形成不全などから出生後に呼吸困難となり生命の危機に瀕する病型です。一方で、小児期や成人期まで明らかな症状を呈さずに、それ以降、偽骨折(強い運動負荷を伴わずに生じるヒビのような骨折)や通常の骨折を繰り返す比較的症状が軽度なHPPも存在しています。そのほとんどの症例が骨粗鬆症として、HPPの場合にはむしろ骨折リスクを増加させてしまうビスホスフォネートなどの骨吸収抑制薬での加療が行われていると考えられます。2015年に本症に対する酵素補充療法が保険適用となったこともあり、骨折を頻回に繰り返す成人例などから本症を、低ALP血症を手掛かりとして正しく診断することの重要性を啓発しております。HPPに関してもALPL遺伝子変異の遺伝子診断を承っておりますので、疑わしい症例がおられましたらご紹介頂けますと幸いです。

⑤ その他の骨代謝疾患

このほかにも骨形成不全症や軟骨形成不全症、大理石骨病といった様々な遺伝性の骨代謝疾患の小児科からの移行を受け入れております。また先天性もしくは後天性で原因が明らかでない骨代謝疾患などの原因を次世代シークエンサーなどの機器を利用して解明する検討も行っておりますので、診断に難渋する症例がございましたらご連絡頂けますと幸いです。

⑥ 副腎皮質癌

骨疾患以外では、他の内分泌グループと合同で進行副腎皮質癌に対して、海外で効果が報告されている抗癌剤での加療を東大病院の倫理員会承認のもとで自主臨床試験として施行しています。こちらも該当される患者さんがおられましたら是非ご紹介ください。

お知らせ

● 東京大学医学部附属病院で腫瘍性骨軟化症の原因腫瘍切除術を施行された患者さん、ならびに東京大学医学部附属病院整形外科・脊椎外科で研究にご参加されている患者さんへ

● 当科にて骨・カルシウム代謝異常症でご加療中の方へ

● 悪性腫瘍の骨転移に対するランマーク投与の安全性についての検討

連絡先

当研究室に興味のある方、FGF23 関連の臨床情報についてのお問い合わせ、FGF23 測定 依頼、研究の御相談、また低リン血症性くる病・骨軟化症患者さんからのお問い合わせ、 御相談を受け付けています。お気軽にご連絡ください。
E-mail: 東京大学医学部附属病院 腎臓・内分泌内科 内分泌骨ミネラル代謝研究グループ:todaibone@gmail.com

ともに Ito N, et al. Clin Rev Bone Miner Metab 2014(業績 6)より

業績

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Kato H, Koga M, Kobayashi H, Maki H, Ikemura M, Kurokawa M, Nangaku M, Makita N, Ito N. Primary bone adult T cell lymphoma with multiple skeletal lesions and debilitating painful osteolysis: a case report. Osteoporos Int. 2020 Oct 31. doi:10.1007/s00198-020-05720-6. Online ahead of print. PMID: 33128574

Imanishi Y, Ito N, Rhee Y, Takeuchi Y, Shin CS, Takahashi Y, Onuma H, Kojima M, Kanematsu M, Kanda H, Seino Y, Fukumoto S. Interim Analysis of a Phase 2 Open-Label Trial Assessing Burosumab Efficacy and Safety in Patients With Tumor-Induced Osteomalacia. J Bone Miner Res. 2020 Sep 23. doi: 10.1002/jbmr.4184. Online ahead of print.J Bone Miner Res. 2020. PMID: 32967046

Kobayashi H, Makise N, Ito N, Koga M, Zhang L, Ishibashi Y, Ikegami M, Shinoda Y, Akiyama T, Ushiku T, Tanaka S. Surgical margin for phosphaturic mesenchymal tumors in soft tissues: An analysis of the radiological histopathological correlation. J Orthop Sci. 2020 Aug 11:S0949-2658(20)30195-0. doi: 10.1016/j.jos.2020.07.006. Online ahead of print.J Orthop Sci. 2020. PMID: 32798110

Kubota T, Fukumoto S, Cheong HI, Michigami T, Namba N, Ito N, Tokunaga S, Gibbs Y, Ozono K. Long-term outcomes for Asian patients with X-linked hypophosphataemia: rationale and design of the SUNFLOWER longitudinal, observational cohort study. BMJ Open. 2020 Jun 29;10(6):e036367. doi: 10.1136/bmjopen-2019-036367. PMID: 32601114

Ito N, Fukumoto S. Congenital Hyperphosphatemic Conditions Caused by the Deficient Activity of FGF23. Calcif Tissue Int. 2020 Jan 22. doi: 10.1007/s00223-020-00659-6. Online ahead of print. Review. PMID:31965220

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Sahoo SK, Kushwaha P, Bharti N, Khedgikar V, Trivedi R, Agrawal V, Ahmad N, Zaidi G, Paul L, Ito N, Bhatia E. Elevated FGF23 in a patient with hypophosphatemic osteomalacia associated with neurofibromatosis type 1. Bone. 2019 Dec;129:115055. doi: 10.1016/j.bone.2019.115055. Epub 2019 Aug 30. PMID:31476437

Insogna KL, Rauch F, Kamenický P, Ito N, Kubota T, Nakamura A, Zhang L, Mealiffe M, San Martin J, Portale AA. Burosumab Improved Histomorphometric Measures of Osteomalacia in Adults with X-Linked Hypophosphatemia: A Phase 3, Single-Arm, International Trial.J Bone Miner Res. 2019 Dec;34(12):2183-2191. doi: 10.1002/jbmr.3843. Epub 2019 Oct 1.  PMID:31369697

Portale AA, Carpenter TO, Brandi ML, Briot K, Cheong HI, Cohen-Solal M, Crowley R, Jan De Beur S, Eastell R, Imanishi Y, Imel EA, Ing S, Ito N, Javaid M, Kamenicky P, Keen R, Kubota T, Lachmann R, Perwad F, Pitukcheewanont P, Ralston SH, Takeuchi Y, Tanaka H, Weber TJ, Yoo HW, Zhang L, Theodore-Oklota C, Mealiffe M, San Martin J, Insogna K. Continued Beneficial Effects of Burosumab in Adults with X-Linked Hypophosphatemia: Results from a 24-Week Treatment Continuation Period After a 24-Week Double-Blind Placebo-Controlled Period. Calcif Tissue Int. 2019 Sep;105(3):271-284. doi: 10.1007/s00223-019-00568-3. 2019 Jun 4. PMID:31165191

Takashi Y, Kosako H, Sawatsubashi S, Kinoshita Y, Ito N, Tsoumpra MK, Nangaku M, Abe M, Matsuhisa M, Kato S, Matsumoto T, Fukumoto S. Activation of unliganded FGF receptor by extracellular phosphate potentiates proteolytic protection of FGF23 by its O-glycosylation. Proc Natl Acad Sci U S A. 2019 Jun 4;116(23):11418-11427. PMID:31097591

Manaka K, Sato J, Kinoshita Y, Ito N, Fujita M, Iiri T, Nangaku M, Makita N. Effectiveness and safety of cinacalcet for primary hyperparathyroidism: a single center experience. Endocr J. 2019 Aug 29;66(8):683-689. doi: 10.1507/endocrj.EJ19-0034. Epub 2019 May 16. PMID:31092749

Kobayashi H, Makise N, Ushiku T, Ito N, Koga M, Shinoda Y, Tanaka S. Infiltrative nature of tumor-induced osteomalacia lesions in bone: Correlation between radiological and histopathological features. J Orthop Sci. 2019 Sep;24(5):900-905. doi: 10.1016/j.jos.2019.02.005. Epub 2019 Feb 21. PMID:30797665

Kinoshita Y, Takashi Y, Ito N, Ikegawa S, Mano H, Ushiku T, Fukayama M, Nangaku M, Fukumoto S. Ectopic expression of Klotho in fibroblast growth factor 23 (FGF23)-producing tumors that cause tumor-induced rickets/osteomalacia (TIO). Bone Rep. 2018; 31;10:100192. PMID:30627598

Insogna KL, Briot K, Imel EA, Kamenický P, Ruppe MD, Portale AA, Weber T, Pitukcheewanont P, Cheong HI, Jan de Beur S, Imanishi Y, Ito N, Lachmann RH, Tanaka H, Perwad F, Zhang L, Chen CY, Theodore-Oklota C, Mealiffe M, San Martin J, Carpenter TO; AXLES 1 Investigators. A Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled, Phase 3 Trial Evaluating the Efficacy of Burosumab, an Anti-FGF23 Antibody, in Adults With X-Linked Hypophosphatemia: Week 24 Primary Analysis.J Bone Miner Res. 2018; 33: 1383-1393. PMID:29947083

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Kobayashi H, Ito N, Akiyama T, Okuma T, Kinoshita Y, Ikegami M, Shinoda Y, Fukumoto S, Tanaka S, Kawano H. Prevalence and clinical outcomes of hip fractures and subchondral insufficiency fractures of the femoral head in patients with tumour-induced osteomalacia. Int Orthop. 2017; 41: 2597-2603. PMID:28836028

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受賞歴

古家 美菜絵(Minae Koga)

  • 2019年 第37回日本骨代謝学会 優秀演題賞

木下 祐加(Yuka Kinoshita)

  • 2014年 第27回内科学会奨励賞
  • 2012年 第30回日本骨代謝学会学術集会 優秀ポスター賞

伊東 伸朗(Nobuaki Ito)

  • 2010年 上原記念生命科学財団 ポストドクトラルフェローシップ
  • 2009年 住友生命社会福祉事業団 海外医学研究助成金
  • 2007年 第20回内科学会奨励賞
  • 2006年 第24回日本骨代謝学会 IOF-ANZBMS Travel Award