内分泌・骨ミネラル代謝研究

内分泌・骨ミネラル代謝研究グループ

責任者

伊東 伸朗(Nobuaki Ito)

メンバー

MD, Ph.D:木下 祐加(Yuka Kinoshita)、伊東 伸朗(Nobuaki Ito)
実験助手:尾崎 知子(Tomoko Ozaki)
大学院生:古家 美菜絵(Minae Koga)
荒井 誠(Makoto Arai)
(国内留学中:東京大学 先端科学技術研究センター 代謝医学分野)

研究内容

当研究室は臨床では内分泌疾患全般を診療していますが、特に骨粗鬆症や副甲状腺疾患、くる病・骨軟化症、悪性腫瘍に伴う高カルシウム血症や先天性骨代謝疾患などの骨ミネラル代謝疾患を専門的に診療しています。

① 骨粗鬆症
骨粗鬆症に関しては、骨折のリスクや骨折後に寝たきりとなるなどといった事後の影響を考えると、心筋梗塞や脳梗塞などの発症リスクとなる生活習慣病(高血圧や脂質異常症、糖尿病など)と同様に予防医学の観点で重要な疾患であると認知されてきています。骨粗鬆症は従来治療法が限られていましたが、近年様々な機序の製剤が開発されています。今後も新規の治療薬が保険適応となる予定であり、より患者さんの病態に応じたテーラーメード医療が可能な分野となってきています。

② 続発性骨粗鬆症と骨粗鬆症類縁疾患
内分泌内科では原発性副甲状腺機能亢進症やクッシング症候群といった続発性に骨粗鬆症を起こす様々な疾患や、くる病・骨軟化症、多発性骨髄腫などの骨粗鬆症類縁疾患の鑑 別診断を徹底することで、骨粗鬆症の原因となる重要な疾患を見逃さないようにしています。また骨粗鬆症のプライマリケアを担当することの多い整形外科医や一般内科医、および骨粗鬆症患者さんを対象として、比較的頻度の高い原発性副甲状腺機能亢進症、ビタミンD欠乏症や、以下に記載しているFGF23関連低リン血症性くる病・骨軟化症や低ホスファターゼ症をといった続発性骨粗鬆症、骨粗鬆症類縁疾患が見逃されてしまう症例が減るように全国的な疾患啓発活動に注力しています。

③ FGF23 関連低リン血症性くる病・骨軟化症
臨床研究、基礎研究では、カルシウム感知受容体(CaSR)の遺伝子異常による新たな病態の解明を行ってきました。近年では腫瘍性骨軟化症(TIO)、X染色体遺伝性低リン血症性くる病(XLH)といった低リン血症性くる病・骨軟化症の原因となる血中のリン濃度調節ホルモン:FGF23をクローニングすると共に、その測定法を開発いたしました。またFGF23の測定が、骨ミネラル代謝異常症の診断に有用であることを示しました。またFGF23関連低リン血症性くる病・骨軟化症に対する抗FGF23抗体医薬が欧米では保険承認されており(2018年4月)、本症の治療法を画期的に飛躍させることが出来ました。
低リン血症性くる病・骨軟化症の鑑別診断においては、現在(2018年4月)までのところ FGF23 測定が保険適用となっていないため、医療機関等からの要請に応じてFGF23測定や遺伝性低リン血症性くる病・骨軟化症の遺伝子診断(FGF23、PHEX、DMP1、ENPP1、SLC34A3遺伝子)を行っています(下記グループのHPをご参照ください)。
FGF23産生腫瘍が原因となる腫瘍性骨軟化症では、腫瘍の切除が根治治療となりますが、原因腫瘍のサイズが小さく局在診断が困難である事が多いため、当グループでは既に保険適応となっているソマトスタチン受容体シンチグラフィとともに、機能的局在診断の補助となる全身での FGF23 静脈サンプリングを臨床研究として施行しています。該当するご症例がおられましたら是非ご紹介ください。
上記臨床研究から得られる知見をもとに、基礎研究として、依然明らかとされていない生体内での FGF23 の産生調節機構、血中リン濃度感知機構(PiSR)の解明を国内外の多 施設と共同で行っております。血中リン、FGF23 調節の詳細なメカニズムを解明する事で、腫瘍性骨軟化症(TIO)、X染色体遺伝性低リン血症性くる病(XLH)などの難治性 疾患患者さんを副作用が少なくより生理的な状態に近づける事が可能な、効率的な治療法の開発を目指しています。

④ 低ホスファターゼ症
低リン血性くる病・骨軟化症と類似した疾患で、アルカリホスファターゼという酵素の異常により骨の局所でのリン濃度の低下が起こることでくる病・骨軟化症と同様の病態を呈する低ホスファターゼ症(HPP)という疾患があります。新生児や乳児期に発症する症例は非常に重篤で、肋骨の形成不全などから出生後に呼吸困難となり生命の危機に瀕する病型です。一方で、小児期や成人期まで明らかな症状を呈さずに、それ以降、偽骨折(強い運動負荷を伴わずに生じるヒビのような骨折)や通常の骨折を繰り返す比較的症状が軽度なHPPも存在しています。そのほとんどの症例が骨粗鬆症として、HPPの場合にはむしろ骨折リスクを増加させてしまうビスホスフォネートなどでの加療が行われていると考えられます。2015年に本症に対する酵素補充療法が保険適用となったこともあり、骨折を頻回に繰り返す成人例などから本症を、低ALP血症を手掛かりとして正しく診断することの重要性を啓発しております。HPPに関してもALPL遺伝子変異の遺伝子診断を承っておりますので、疑わしい症例がおられましたらご紹介頂けますと幸いです。

⑤ その他の骨代謝疾患
このほかにも骨形成不全症や軟骨形成不全症といった様々な遺伝性の骨代謝疾患の小児科からの移行を受け入れております。また先天性もしくは後天性で原因が明らかでない骨代謝疾患などの原因を次世代シークエンサーなどの機器を利用して解明する検討も行っておりますので、診断に難渋する症例がございましたらご連絡頂けますと幸いです。

⑥ 副腎皮質癌
骨疾患以外では、他の内分泌グループと合同で進行副腎皮質癌に対して、海外で効果が報告されている抗癌剤での加療を東大病院の倫理員会承認のもとで自主臨床試験として施行しています。こちらも該当される患者さんがおられましたら是非ご紹介ください。

内分泌・骨ミネラル代謝研究グループHP (FGF23測定依頼)

>>>https://square.umin.ac.jp/endo403/index.html

お知らせ

東京大学医学部附属病院で腫瘍性骨軟化症の原因腫瘍切除術を施行された患者さん、 ならびに東京大学医学部附属病院整形外科・脊椎外科で研究にご参加されている患者さんへ

当科にて骨・カルシウム代謝異常症でご加療中の方へ

悪性腫瘍の骨転移に対するランマーク投与の安全性についての検討

連絡先

当研究室に興味のある方、FGF23 関連の臨床情報についてのお問い合わせ、FGF23 測定 依頼、研究の御相談、また低リン血症性くる病・骨軟化症患者さんからのお問い合わせ、 御相談を受け付けています。お気軽にご連絡ください。
E-mail: 伊東伸朗:nobitotky@gmail.com

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ともに Ito N, et al. Clin Rev Bone Miner Metab 2014(業績 6)より

業績

  1. Kinoshita Y, Fukumoto S. X-linked hypophosphatemia and FGF23-related hypophosphatemic diseases -Prospect for new treatment. Endocr Rev. 2018 [Epub ahead of print]
  2. Kobayashi H, Ito N, Akiyama T, Okuma T, Kinoshita Y, Ikegami M, Shinoda Y, Fukumoto S, Tanaka S, Kawano H. Prevalence and clinical outcomes of hip fractures and subchondral insufficiency fractures of the femoral head in patients with tumour-induced osteomalacia. Int Orthop. 2017 [Epub ahead of print]
  3. Kinoshita Y, Ito N, Makita N, Nangaku M, Fukumoto S. Changes in bone metabolic parameters following oral calcium supplementation in an adult patient with vitamin D-dependent rickets type 2A. Endocr J. 2017; 64:589-596.
  4. Takashi Y, Kinoshita Y, Ito N, Taguchi M, Takahashi M, Egami N, Tajima S, Nangaku M, Fukumoto S. Tumor-induced Osteomalacia Caused by a Parotid Tumor. Intern Med. 2017; 56: 535-539.
  5. Kobayashi H, Akiyama T, Okuma T, Shinoda Y, Oka H, Ito N, Fukumoto S, Tanaka S, Kawano H. Three-dimensional fluoroscopic navigation-assisted surgery for tumors in patients with tumor-induced osteomalacia in the bones. Comput Assist Surg (Abingdon). 2017; 12: 1-14.
  6. Takashi Y, Kinoshita Y, Hori M, Ito N, Taguchi M, Fukumoto S. Patients with FGF23-related hypophosphatemic rickets/osteomalacia do not present with left ventricular hypertrophy. Endocr Res. 2017; 42: 132-137.
  7. Kinoshita Y, Arai M, Ito N, Takashi Y, Makita N, Nangaku M, Shinoda Y, Fukumoto S. High serum ALP level is associated with increased risk of denosumab-related hypocalcemia in patients with bone metastases from solid tumors. Endocr J. 2016; 63: 479-484.
  8. Hori M, Kinoshita Y, Taguchi M, Fukumoto S. Phosphate enhances Fgf23 expression through reactive oxygen species in UMR-106 cells. J Bone Miner Metab. 2016; 34: 132-139.
  9. Tajima S, Takashi Y, Ito N, Fukumoto S, Fukuyama M. ERG and FLI1 are useful immunohistochemical markers in phosphaturic mesenchymal tumors.Med Mol Morphol. 2016; 49: 203-209.
  10. Wijenayaka AR, Yang D, Prideaux M, Ito N, Kogawa M, Anderson PH, Morris HA, Solomon LB, Loots GG, Findlay DM, Atkins GJ. 1α,25-dihydroxyvitamin D3 stimulates human SOST gene expression and sclerostin secretion. Mol Cell Endocrinol 2015; 413: 157-167.
  11. Takashi Y, Kinoshita Y, Makita N, Taguchi M, Takahashi K, Nangaku M,
    Fukumoto S. Rapid Recovery of Hypothalamic-Pituitary Axis after Successful Resection of an ACTH-secreting Neuroendocrine Tumor. Intern Med 2015; 54: 2201-2205.
  12. Ito N, Wijenayaka AR, Prideaux M, Kogawa M, Ormsby RT, Evdokiou A, Bonewald LF, Findlay DM, Atkins GJ. Regulation of FGF23 expression in IDG-SW3 osteocytes and human bone by pro-inflammatory stimuli. Mol Cell Endocrinol. 2015; 399: 208-218.
  13. Nakamura T, Aizawa T, Hoshikawa T, Ozawa H, Ito N, Fukumoto S, Itoi E, Kokubun S. Tumor-induced osteomalacia caused by phosphaturic mesenchymal tumor of the cervical spine. J Orthop Sci. 2015; 20: 765-771.
  14. Kinoshita Y, Hori M, Taguchi M, Fukumoto S. Functional analysis of mutant FAM20C in Raine syndrome with FGF23-related hypophosphatemia. Bone. 2014; 67: 145-151.
  15. Ito N, Peña AS, Perano S, Atkins GJ, Findlay DM, Couper JJ. First Australian report of vitamin D-dependent rickets type I, Med J Aust. 2014; 201: 420-421.
  16. Kinoshita Y, Hori M, Taguchi M, Watanabe S, Fukumoto S. Functional activities of mutant calcium-sensing receptors determine clinical presentations in patients with autosomal dominant hypocalcemia. J Clin Endocrinol Metab. 2014; 99: E363-368.
  17. Ito N, Findlay DM, Atkins GJ. Osteocyte Communication with the Kidney Via the Production of FGF23: Remote Control of Phosphate Homeostasis. Clin Rev Bone Miner Metab. 2014; 12: 44-58.
  18. Ito N, Findlay DM, Anderson PH, Bonewald LF, Atkins GJ. Extracellular phosphate modulates the effect of 1α,25-dihydroxy vitamin D(3) (1,25D) on osteocyte like cells. J Steroid Biochem Mol Biol. 2013; 136: 183-186.
  19. Kinoshita Y, Saito T, Shimizu Y, Hori M, Taguchi M, Igarashi T, Fukumoto S, Fujita T. Mutational analysis of patients with FGF23-related hypophosphatemic rickets. Eur J Endocrinol. 2012; 167: 165-172.
  20. Kinoshita Y, Fujii H, Takeshita A, Taguchi M, Miyakawa M, Oyama K, Yamada S, Takeuchi Y. Impaired glucose metabolism in Japanese patients with acromegaly is restored after successful pituitary surgery if pancreatic {beta}-cell function is preserved. Eur J Endocrinol. 2011; 164: 467-473.
  21. Ito N, Shimizu Y, Suzuki H, Saito T, Okamoto T, Hori M, Akahane M, Fukumoto S, Fujita T. Clinical utility of systemic venous sampling of FGF23 for identifying tumours responsible for tumour-induced osteomalacia. J Intern Med. 2010; 268: 390-394.
  22. Sakurai-Chin C, Ito N, Taguchi M, Miyakawa M, Takeshita A, Takeuchi Y. Hypoglycemic coma in a patient with anorexia nervosa coincident with acute exacerbation of liver injury induced by oral intake of nutrients. Intern Med. 2010; 49: 1553-1556
  23. Saito T, Fukumoto S, Ito N, Suzuki H, Igarashi T, Fujita T. A novel mutation in the GATA3 gene of a Japanese patient with PTH-deficient hypoparathyroidism. J Bone Miner Metab. 2009; 27: 386-389.
  24. Saito T, Nishii Y, Yasuda T, Ito N, Suzuki H, Igarashi T, Fukumoto S, Fujita T. Familial hypophosphatemic rickets caused by a large deletion in PHEX gene. Eur J Endocrinol. 2009; 161: 647-651.
  25. Shimizu Y, Tada Y, Yamauchi M, Okamoto T, Suzuki H, Ito N, Fukumoto S, Sugimoto T, Fujita T. Hypophosphatemia induced by intravenous administration of saccharated ferric oxide: another form of FGF23-related hypophosphatemia. Bone. 2009; 45: 814-816. 2009
  26. Kinoshita Y, Masuoka K, Miyakoshi S, Taniguchi S, Takeuchi Y. Vitamin D insufficiency underlies unexpected hypocalcemia following high dose glucocorticoid therapy. Bone. 2008; 42: 226-268.
  27. Nasu T, Kurisu S, Matsuno S, Tatsumi K, Kakimoto T, Kobayashi M, Nakano Y, Wakasaki H, Furuta H, Nishi M, Sasaki H, Suzuki H, Ito N, Fukumoto S, Nanjo K. Tumor-induced hypophosphatemic osteomalacia diagnosed by the combinatory procedures of magnetic resonance imaging and venous sampling for FGF23. Intern Med. 2008; 47: 957-961.
  28. Ito N, Fukumoto S, Takeuchi Y, Takeda S, Suzuki H, Yamashita T, Fujita T. Effect of acute changes of serum phosphate on fibroblast growth factor (FGF)23 levels in humans. J Bone Miner Metab. 2007; 25: 419-422.
  29. Kawarazaki H, Shibagaki Y, Shimizu H, Kawarazaki W, Ito N, Ishikawa A, Fukumoto S, Fujita T. Persistent high level of fibroblast growth factor 23 as a cause of post-renal transplant hypophosphatemia. Clin Exp Nephrol. 2007; 11: 255-257.
  30. Ito N, Fukumoto S, Taguchi M, Takeshita A, Takeuchi Y, Yamada S, Fujita T. Fibroblast growth factor (FGF)23 in patients with acromegaly. Endocr J. 2007; 54: 481-484.
  31. Frishberg Y, Ito N, Rinat C, Yamazaki Y, Feinstein S, Urakawa I, Navon-Elkan P, Becker-Cohen R, Yamashita T, Araya K, Igarashi T, Fujita T, Fukumoto S. Hyperostosis-hyperphosphatemia syndrome: a congenital disorder of O-glycosylation associated with augmented processing of fibroblast growth factor 23. J Bone Miner Res. 2007; 22: 235-242.Ito N, Fukumoto S, Takeuchi Y, Yasuda T, Hasegawa Y, Takemoto F, Tajima
  32. Ito N, Fukumoto S, Takeuchi Y, Yasuda T, Hasegawa Y, Takemoto F, Tajima T, Dobashi K, Yamazaki Y, Yamashita T, Fujita T. Comparison of two assays for fibroblast growth factor (FGF)-23. J Bone Miner Metab. 2005; 23:
    435-440.
  33. Kinoshita Y, Taguchi M, Takeshita A, Miura D, Tomikawa S, Takeuchi Y. 1,25-dihydroxyvitamin D suppresses circulating levels of parathyroid hormone in a patient with primary hyperparathyroidism and coexistent sarcoidosis. J Clin Endocrinol Metab. 2005; 90:6727-6731.
  34. Araya K, Fukumoto S, Backenroth R, Takeuchi Y, Nakayama K, Ito N, Yoshii N, Yamazaki Y, Yamashita T, Silver J, Igarashi T, Fujita T. A novel mutation in fibroblast growth factor 23 gene as a cause of tumoral calcinosis. J Clin Endocrinol Metab. 2005; 90: 5523-5527.

受賞歴

木下 祐加(Yuka Kinoshita)
  • 2014年 第27回内科学会奨励賞
  • 2012年 第30回日本骨代謝学会学術集会 優秀ポスター賞
伊東 伸朗(Nobuaki Ito)
  • 2010年 上原記念生命科学財団 ポストドクトラルフェローシップ
  • 2009年 住友生命社会福祉事業団 海外医学研究助成金
  • 2007年 第20回内科学会奨励賞
  • 2006年 第24回日本骨代謝学会 IOF-ANZBMS Travel Award