腎生理研究

腎生理研究グループ

第102/117研究室(腎臓)

責任者

堀田 晶子

構成員

スタッフ 堀田 晶子 教育・研修部 助教
  鈴木 正志 感染制御部 特任講師
  中村 元信 腎臓・内分泌内科 助教
  佐藤 信彦 腎臓・内分泌内科 診療登録員
大学院生 鈴木 淳司 大学院2年生
登録研究員 山崎 修 慶応義塾大学病院 総合診療科 助教
技術補佐員 阿施 智子  
OB 関 常司 焼津市立総合病院 院長
  山田 秀臣 国際診療部 講師
  谷口 茂夫 JCHO東京新宿メディカルセンター
副院長
  国見 基榮 福島県立医科大学 会津医療センター
糖尿病・代謝・腎臓内科学講座 准教授
  遠藤 陽子 日本医科大学病院 病理診断科 助教

研究テーマと最近の成果

腎尿細管イオン輸送機構,特にナトリウム重炭酸共輸送体(NBCe1)の生理的・病態生理的意義や高血圧発症機序などについて研究を進めている。今までにNBCe1の機能低下型変異により眼症状を伴う近位尿細管性アシドーシスが発症することを初めて明らかにした(Nature Genet 23: 1999)。眼内組織に広く発現するNBCe1の機能低下が直接的に種々の眼症状を引き起こすことも明らかにした(J Clin Invest 108: 2001)。同定されたNBCe1変異の大部分について詳細な機能解析を行い、変異の種類によって機能低下の生じる機序が異なることなども明らかにした(JASN 12: 2001, Pflugers Arch 448: 2004, JASN 16: 2005, Pflugers Arch 455: 2008)。最近ではNBCe1の新規変異W516Xノックインマウスを作成し、重炭酸再吸収におけるNBCe1の生理学的意義を確認するとともに酸血症の全身作用なども明らかにした(Kidney Int 79: 2011)。さらには、NBCe1の細胞膜膜発現欠如がシナプス局所のpH調節機構を障害させ、おそらく神経細胞の過剰興奮を介して片頭痛を生じさせることも報告し(PNAS 107:2010)、新たな片頭痛発症メカニズムの解明に貢献した。一方、IP3受容体結合蛋白(IRBIT)はNBCe1輸送体膵型ヴァリアントNBCe1BやCFTRなどを特異的結合やWNK/SPAKを介した経路により活性化し、膵重炭酸分泌の調整を司っていることを明らかにした(PNAS 103:2006, J Clin Invest 121: 2011, Gastroenterology 145:2013)。
一方、腎近位尿細管Na輸送調節機構が血圧、体内Naバランスに与える影響の大きさについても一連の研究で明らかにしている。例えば、腎近位尿細管の再吸収はangiotensin II(Ang II)により二相性に調節されているが、このAng IIの二相性作用がAT1A受容体を介することを初めて証明し(Hypertension 40:2002, JASN 14:2003)、活性化を司るERK経路と抑制経路とのバランスが最終的なAng II作用を決定することを示した(JASN 19:2008)。最近ではヒトでは他の種と異なりAng IIがNO/ERK経路を介して濃度依存的刺激作用のみを示し、このことがヒトのNa感受性高血圧の原因となっている可能性を報告した(JASN 25:2014)。また、インスリン抵抗性マウスを用いた研究を行い、インスリンによる尿細管再吸収亢進作用はIRS2に依存していることを示し、しばしばIRS1シグナル異常を伴うインスリン抵抗性による高血圧発症機序の一端を解明した(JASN 16: 2005)。さらにインスリン抵抗改善薬チアゾリジンが核内受容体PPARγのnongenomicシグナル経路を介して近位尿細管Na再吸収を著しく亢進させ、この作用がチアゾリジンの副作用として臨床上の大きな問題となっている浮腫形成に深く関与することも明らかにしている(Cell Metab 13: 2011)。加えて,インスリン抵抗性ラットを用いて,インスリン抵抗性の状態でもIRS2を介して近位尿細管でインスリンのNa再吸収亢進作用が保たれることを示し,高血圧発症機序の一端を解明した(Kidney Int 87: 2015)。

主要業績

Stimulatory effect of insulin on renal proximal tubule sodium transport is preserved in type 2 diabetes with nephropathy. Nakamura M, Satoh N, Suzuki M, Kume H, Homma Y, Seki G, Horita S. Biochem Biophys Res Commun. 2015 Apr 10. doi: 10.1016/j.bbrc.2015.04.005.

Preserved Na/HCO3 cotransporter sensitivity to insulin may promote hypertension in metabolic syndrome. Nakamura M, Yamazaki O, Shirai A, Horita S, Satoh N, Suzuki M, Hamasaki Y, Noiri E, Kume H, Enomoto Y, Homma Y, Seki G. Kidney Int. 2015 Mar;87(3):535-42. doi: 10.1038/ki.2014.351.

Angiotensin II dose-dependently stimulates human renal proximal tubule transport by the nitric oxide/guanosine 3′,5′-cyclic monophosphate pathway. Shirai A, Yamazaki O, Horita S, Nakamura M, Satoh N, Yamada H, Suzuki M, Kudo A, Kawakami H, Hofmann F, Nishiyama A, Kume H, Enomoto Y, Homma Y, Seki G. J Am Soc Nephrol. 2014 Jul;25(7):1523-32. doi: 10.1681/ASN.2013060596.

Thiazolidinediones enhance sodium-coupled bicarbonate absorption from renal proximal tubules via PPARγ-dependent nongenomic signaling. Endo Y, Suzuki M, Yamada H, Horita S, Kunimi M, Yamazaki O, Shirai A, Nakamura M, Iso-O N, Li Y, Hara M, Tsukamoto K, Moriyama N, Kudo A, Kawakami H, Yamauchi T, Kubota N, Kadowaki T, Kume H, Enomoto Y, Homma Y, Seki G, Fujita T. Cell Metab. 2011 May 4;13(5):550-61. doi: 10.1016/j.cmet.2011.02.015.

IRBIT governs epithelial secretion in mice by antagonizing the WNK/SPAK kinase pathway. Yang D, Li Q, So I, Huang CL, Ando H, Mizutani A, Seki G, Mikoshiba K, Thomas PJ, Muallem S. J Clin Invest. 2011 Mar;121(3):956-65. doi: 10.1172/JCI43475.

Severe metabolic acidosis causes early lethality in NBC1 W516X knock-in mice as a model of human isolated proximal renal tubular acidosis. Lo YF, Yang SS, Seki G, Yamada H, Horita S, Yamazaki O, Fujita T, Usui T, Tsai JD, Yu IS, Lin SW, Lin SH. Kidney Int. 2011 Apr;79(7):730-41. doi: 10.1038/ki.2010.523.

Defective membrane expression of the Na(+)-HCO(3)(-) cotransporter NBCe1 is associated with familial migraine. Suzuki M, Van Paesschen W, Stalmans I, Horita S, Yamada H, Bergmans BA, Legius E, Riant F, De Jonghe P, Li Y, Sekine T, Igarashi T, Fujimoto I, Mikoshiba K, Shimadzu M, Shiohara M, Braverman N, Al-Gazali L, Fujita T, Seki G. Proc Natl Acad Sci U S A. 2010 Sep 7;107(36):15963-8. doi: 10.1073/pnas.1008705107.

Roles of ERK and cPLA2 in the angiotensin II-mediated biphasic regulation of Na+-HCO3(-) transport. Li Y, Yamada H, Kita Y, Kunimi M, Horita S, Suzuki M, Endo Y, Shimizu T, Seki G, Fujita T. J Am Soc Nephrol. 2008 Feb;19(2):252-9.

IRBIT, an inositol 1,4,5-trisphosphate receptor-binding protein, specifically binds to and activates pancreas-type Na+/HCO3- cotransporter 1 (pNBC1). Shirakabe K, Priori G, Yamada H, Ando H, Horita S, Fujita T, Fujimoto I, Mizutani A, Seki G, Mikoshiba K. Proc Natl Acad Sci U S A. 2006 Jun 20;103(25):9542-7.

Roles of insulin receptor substrates in insulin-induced stimulation of renal proximal bicarbonate absorption. Zheng Y, Yamada H, Sakamoto K, Horita S, Kunimi M, Endo Y, Li Y, Tobe K, Terauchi Y, Kadowaki T, Seki G, Fujita T. J Am Soc Nephrol. 2005 Aug;16(8):2288-95.

Functional analysis of NBC1 mutants associated with proximal renal tubular acidosis and ocular abnormalities. Horita S, Yamada H, Inatomi J, Moriyama N, Sekine T, Igarashi T, Endo Y, Dasouki M, Ekim M, Al-Gazali L, Shimadzu M, Seki G, Fujita T. J Am Soc Nephrol. 2005 Aug;16(8):2270-8.

Biphasic regulation of renal proximal bicarbonate absorption by luminal AT(1A) receptor. Zheng Y, Horita S, Hara C, Kunimi M, Yamada H, Sugaya T, Goto A, Fujita T, Seki G. J Am Soc Nephrol. 2003 May;14(5):1116-22.

Biphasic regulation of Na+-HCO3- cotransporter by angiotensin II type 1A receptor. Horita S, Zheng Y, Hara C, Yamada H, Kunimi M, Taniguchi S, Uwatoko S, Sugaya T, Goto A, Fujita T, Seki G. Hypertension. 2002 Nov;40(5):707-12.

Molecular basis of ocular abnormalities associated with proximal renal tubular acidosis. Usui T, Hara M, Satoh H, Moriyama N, Kagaya H, Amano S, Oshika T, Ishii Y, Ibaraki N, Hara C, Kunimi M, Noiri E, Tsukamoto K, Inatomi J, Kawakami H, Endou H, Igarashi T, Goto A, Fujita T, Araie M, Seki G. J Clin Invest. 2001 Jul;108(1):107-15.

Novel nonsense mutation in the Na+/HCO3- cotransporter gene (SLC4A4) in a patient with permanent isolated proximal renal tubular acidosis and bilateral glaucoma. Igarashi T, Inatomi J, Sekine T, Seki G, Shimadzu M, Tozawa F, Takeshima Y, Takumi T, Takahashi T, Yoshikawa N, Nakamura H, Endou H. J Am Soc Nephrol. 2001 Apr;12(4):713-8.

Dopamine inhibits renal Na+:HCO3- cotransporter in rabbits and normotensive rats but not in spontaneously hypertensive rats. Kunimi M, Seki G, Hara C, Taniguchi S, Uwatoko S, Goto A, Kimura S, Fujita T. Kidney Int. 2000 Feb;57(2):534-43.

Mutations in SLC4A4 cause permanent isolated proximal renal tubular acidosis with ocular abnormalities. Igarashi T, Inatomi J, Sekine T, Cha SH, Kanai Y, Kunimi M, Tsukamoto K, Satoh H, Shimadzu M, Tozawa F, Mori T, Shiobara M, Seki G, Endou H.
Nat Genet. 1999 Nov;23(3):264-6.