非典型溶血性尿毒症症候群(aHUS)と遺伝性C3腎症の検査

非典型溶血性尿毒症症候群
遺伝性C3腎症
当研究に携わっているスタッフ、大学院生

 

非典型溶血性尿毒症症候群(atypical Hemolytic Uremic Syndrome , aHUS)

東京大学医学部附属病院腎臓・内分泌内科では、非常にまれな疾患である非典型溶血性尿毒症症候群(aHUS)診断のための検査と全国調査を行っています。

溶血性尿毒症症候群(HUS)は、溶血性貧血、血小板減少、腎障害を3徴候とし、多くはO-157等の病原性大腸菌に感染し、下痢を伴って発症するのを特徴とします。これに対して非典型溶血性尿毒症症候群は病原性大腸菌の感染が認められないにもかかわらず、溶血性尿毒症症候群の症状を呈する疾患を指します。原因としては、先天性の補体関連遺伝子異常の他に、後天性のaHUSとして抗H因子抗体が陽性になり発症する例が知られています。

非典型溶血性尿毒症症候群の診断のためには、患者血液を用いた特殊補体系検査、血中抗H因子抗体の有無、遺伝子検査、など様々な検査が必要であり、これらの検査は研究レベルでしか実施されておらず、保険診療では実施できない検査になります。

1.対象

当科では、2016年に日本腎臓学会、日本小児科学会から公表されました「非典型溶血性尿毒症症候群診療ガイド」における臨床的に非典型溶血性尿毒症症候群が疑われる患者さんを検査の対象としています。
「非典型溶血性尿毒症症候群診療ガイド」における臨床的な非典型溶血性尿毒症症候群とは、下記の三徴候を認める血栓性微小血管症(TMA)のうち、志賀毒素を産生する病原性大腸菌によるHUS(STEC-HUS)、血栓性血小板減少性紫斑病(TTP)、二次性TMA(代謝異常症、感染症、薬剤性、自己免疫性疾患、悪性腫瘍、HELLP症候群、移植後などによるTMA)を除いたものを臨床的aHUSとしています。必ずしも三徴候を認めないこともあります。
  

  1. 微小血管症性溶血性貧血;ヘモグロビン(Hb) 10g/dl未満。
    血中 Hb値のみで判断するのではなく、血清LDHの上昇、血清ハプトグロビンの著減、末梢血塗沫標本での破砕赤血球の存在をもとに微小血管症性溶血の有無を確認する。なお、破砕赤血球を検出しない場合もある。
  2. 血小板減少;血小板(platelets、PLT) 15万/μl未満。
  3. 急性腎障害(acute kidney injury、AKI);小児例では年齢・性別による血清クレアチニン基準値の 1.5倍以上(血清クレアチニンは、日本小児腎臓病学会の基準値を用いる)。成人例ではAKIの診断基準を用いる。

  

「非典型溶血性尿毒症症候群診療ガイド2015」に記載されているように、自己免疫疾患・膠原病、造血幹細胞移植後、腎移植後、HELLP症候群などの二次性TMAでも、補体関連遺伝子異常が認められるとする報告や、抗H因子抗体が陽性である例が報告されています。二次性TMAの中で、先天性や後天性の補体系の活性化異常がどの程度関与しているのか、またどの程度の患者さんが遺伝子異常により発症しているかは不明であり、これらの例では補体系検査・遺伝子検査をお引き受けできるかどうかは、個別に検討させていただいております。

2.方法

各病院で非典型溶血性尿毒症症候群が疑われる患者さんがいらした場合には、後日診断ができるように血漿治療や生物製剤などの治療前の検体保存をしておくことが重要になります。
クエン酸血漿(凝固採血管)とEDTA2K血漿(血算採血管)を用いて、各々2ml ×4本分を採取して頂き(乳児や小児で採血が困難な場合には適宜減量してください)、遠心分離後(2000rpm, 15min, 4℃)に上清の血漿を密封型のスピッツ(4本)に移していただき、マイナス80度で凍結して下さい。中間層の白血球成分と下層の血球成分(4本)は遺伝子解析に用いますので、上清を取り除いた状態で中間層と下層をそのまま凍結保存しておいてください。

まずはメールで下記の当科の非典型溶血性尿毒症症候群事務局に、病歴、検査所見などと合わせてお問い合わせください。
その後の検査までの方法ですが
  

  1. ご相談いただきました病院から血液サンプル、DNAサンプルを郵送いただく場合には、本検査に対する各病院での倫理委員会の承認、同意書作成・取得が必要になります。必要な書類は、ご連絡させていただきます。
  2. ご相談いただきました病院で倫理委員会の開催が困難な場合や、倫理委員会が無い病院の場合には、東大医学部の倫理委員会での代理審査が可能です。
  3. 患者さんが東大病院を受診することが可能な場合には、当院当科を受診いただけましたら、外来で検査の説明をさせていただき、採血させていただきます。外来受診方法、受診日はご依頼をいただいてからご連絡させていただきます。この場合にはご依頼元の病院での倫理委員会の承認は必要ありません。

 
補体系検査、遺伝子検査は、両親、兄弟姉妹と一緒に解析することで精度が向上しますので、可能な限りご家族のサンプルもお願いしています。
治療・加療に関しては紹介元の病院で行って頂くことを原則としております。

東京大学医学部附属病院、および国立循環器病研究センター研究所において補体系検査、遺伝子解析を実施します。ただし、血液検査で異常の出ないタイプや、まだ原因となる遺伝子の分かっていない患者さんもおり、遺伝子検査でも異常が見つからない患者さんもいらっしゃいます。

また本疾患の本邦での遺伝子異常の頻度、治療効果、予後については明らかになっていないため、検査をされた患者さんの長期的な臨床経過の報告をお願いしています。

連絡先

東京大学医学部附属病院 腎臓・内分泌内科
非典型溶血性尿毒症症候群事務局
E-mail:ahus-office@umin.ac.jp
 

本研究は、厚生労働科学研究費補助金 難治性疾患政策研究事業 「血液凝固異常症等に関する研究班(研究代表者 慶応義塾大学 村田満教授)」(http://ketsuekigyoko.org)に参加し、非典型溶血性尿毒症症候群のサブグループにて診断基準、重症度分類、診療ガイドライン等の作成・改訂等に携わっています。

また国立研究開発法人日本医療研究開発機構(AMED)の難治性疾患実用化研究事業において「非典型溶血性尿毒症症候群(aHUS)の複合的アプローチによる診断と治療向上に関する研究」の課題で、非典型溶血性尿毒症症候群の正しい診断と治療の向上のための研究に取り組んでおります。
解析の費用は当科の研究費から支出しておりますので、無料で実施しています。

奈良県立医科大学輸血部で非典型溶血性尿毒症症候群と診断された患者さんへ

これまで奈良県立医科大学輸血部では、血栓性微小血管障害症という非典型溶血性尿毒症症候群を含んだ大きな疾患の研究を行っておりましたが、その中の疾患の一部である非典型溶血性尿毒症症候群を当科で引き継いで研究することになりました。

それに伴い、これまでに非典型溶血性尿毒症症候群が疑われ、奈良県立医科大学輸血部で診断され、登録された患者さんの臨床経過、血液サンプル、遺伝子サンプル、検査結果などを、当科に移行することとなりました。

奈良県立医科大学輸血部で参加された患者さんで、上記の移行にご承諾いただけない患者さんは、お手数ですが上記までご連絡ください。血栓性血小板減少性紫斑病の患者さんにつきましては、これまで通り奈良県立医科大学で研究を続けていく予定です。

遺伝性C3腎症

当科では、非典型溶血性尿毒症症候群(aHUS)の類縁疾患であり、原因の一部がaHUSと重なっているC3腎症についても研究を行っています。

C3腎症は腎生検の結果から定義されます。免疫抗体法で糸球体へのC3優位な沈着を示し、電子顕微鏡ではC3の沈着がelectron dense depositとして認められます。光学顕微鏡では膜性増殖性糸球体腎炎の像を呈することが多いですが、他病型の場合もあります。非典型溶血性尿毒症症候群と同様に、背景として補体制御異常があることが解明されつつありますが、今後の更なる研究が必要な疾患であると言えます。

 当研究室では、患者血液を用いた特殊補体系検査、遺伝子解析などの検査を行い、C3腎症の病態の解明などを目標に研究をすすめています。溶連菌感染後急性糸球体腎炎などの後天的な疾患でもC3腎症の所見を呈しますが、現時点では家族歴を有する例の解析に限らせていただいております。またC3腎症は様々な原因遺伝子があり、様々な自己抗体も報告されておりますが、原因が特定できるC3腎症は一部であり、また既知の原因を全て調べる検査ではありません。

必要な検体は非典型溶血性尿毒症症候群と同じです。
治療・加療に関しては紹介元の病院で行って頂くことを原則としております。
解析の費用は当科の研究費から支出しておりますので、無料で実施できます。

まずはメールで当科の非典型溶血性尿毒症症候群事務局に、病歴、検査所見、腎生検所見などと合わせてお問い合わせください。

連絡先

東京大学医学部附属病院 腎臓・内分泌内科
非典型溶血性尿毒症症候群事務局
E-mail:ahus-office@umin.ac.jp
 

当研究に携わっているスタッフ、大学院生

教授 南学正臣
助教 加藤秀樹
特任研究員 吉田瑶子
大学院生 藤澤まどか
大学院生 櫻井仁子
大学院生 菅原有佳